2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Zirabev

N’utilisez jamais Zirabev:

- si vous êtes allergique (hypersensible) au bévacizumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;

- si vous êtes allergique (hypersensible) à un produit obtenu à partir de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) ou à un autre anticorps recombinant humain ou

humanisé ;

- si vous êtes enceinte.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d’utiliser Zirabev :

- Votre médecin doit noter le nom de marque et le numéro de lot de votre médicament.

- Il est primordial que vous et votre médecin conserviez le nom de marque et le numéro de lot de votre médicament.

- Il est possible que Zirabev puisse accroître le risque de perforation de l’intestin. Si vous avez des maladies pouvant être à l’origine d’une inflammation abdominale (par exemple, diverticulite, ulcère de l’estomac, colite associée à une chimiothérapie), parlez-en à votre médecin.

- Zirabev pourrait augmenter le risque de développer une communication anormale ou un passage entre deux organes et entre des vaisseaux. Le risque de développer des communications entre le vagin et une partie de l’intestin peut augmenter si vous avez un cancer du col de l’utérus persistant, en rechute ou métastatique.

- Ce médicament peut augmenter le risque de saignement ou perturber la cicatrisation des plaies après une intervention chirurgicale. Si une opération est planifiée, si vous avez eu une intervention chirurgicale majeure au cours des derniers 28 jours ou si vous avez encore une plaie chirurgicale non cicatrisée, vous ne devez pas recevoir ce médicament.

- Zirabev pourrait augmenter le risque de développer des infections graves de la peau ou des couches plus profondes sous la peau, en particulier si vous avez eu une perforation de l’intestin ou des problèmes de cicatrisation des plaies.

- Zirabev peut accroître l’incidence de l’hypertension artérielle. Si vous avez une hypertension artérielle mal contrôlée par les médicaments anti-hypertenseurs, parlez-en à votre médecin car il est important de s’assurer que votre tension artérielle est bien contrôlée avant de débuter un traitement par Zirabev.

- Si vous souffrez ou avez souffert d’un anévrisme (élargissement et affaiblissement de la paroi d’un vaisseau sanguin) ou d’une déchirure dans la paroi d’un vaisseau sanguin.

- Ce médicament augmente le risque de présence de protéines dans vos urines, particulièrement si vous avez déjà une hypertension artérielle.

- Le risque de développer des caillots sanguins dans vos artères (un type de vaisseau sanguin) peut augmenter si vous avez plus de 65 ans, si vous êtes atteint de diabète ou si vous avez eu précédemment des caillots sanguins dans vos artères. Parlez-en à votre médecin, les caillots sanguins pouvant entraîner une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral.

- Zirabev peut également augmenter le risque de développer des caillots sanguins dans vos veines (un type de vaisseau sanguin).

- Ce médicament peut entraîner des saignements, particulièrement des saignements liés à la tumeur. Consultez votre médecin si vous ou votre famille avez tendance à souffrir de problèmes hémorragiques ou si vous prenez des médicaments fluidifiant le sang pour n’importe quelle raison.

- Il est possible que Zirabev puisse entraîner un saignement dans votre cerveau et autour. Si vous avez un cancer métastatique affectant le cerveau, parlez-en à votre médecin.

- Il est possible que Zirabev augmente le risque d’un saignement dans vos poumons, comprenant une toux ou un crachat de sang. Si vous avez déjà identifié cela, parlez-en à votre médecin.

- Zirabev peut augmenter le risque de développer une insuffisance cardiaque. Il est important que votre médecin sache si vous avez déjà reçu des anthracyclines (par exemple de la doxorubicine, un type spécifique de chimiothérapie utilisé pour traiter certains cancers) ou une radiothérapie du thorax, ou si vous avez une maladie cardiaque.

- Ce médicament pourrait entraîner des infections et une diminution du nombre des neutrophiles (un type de cellules sanguines importantes pour la protection contre les bactéries).

- Il est possible que Zirabev entraîne une hypersensibilité et/ou une réaction à la perfusion (réaction liée à injection de votre médicament). Parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous avez déjà rencontré après les injections un problème, tel qu’une sensation vertigineuse/sensation d’évanouissement, un essoufflement, un oedème ou une éruption cutanée.

- Un effet indésirable neurologique rare appelé syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) a été associé au traitement par bévacizumab. Si vous avez mal à la tête, des troubles de la vision, une confusion ou une crise convulsive avec ou sans hypertension artérielle, consultez votre médecin.

Veuillez consulter votre médecin, même si l’un des cas mentionnés ci-dessus ne vous a concerné que dans le passé.

Avant de recevoir Zirabev ou pendant le traitement par Zirabev :

- Si vous avez ou avez eu des douleurs au niveau de la bouche, des dents et/ou de la mâchoire, des gonflements ou des plaies dans la bouche, des engourdissements ou une sensation de lourdeur dans la mâchoire, ou la perte d’une dent, parlez-en à votre médecin et à votre dentiste immédiatement.

- Si vous devez subir un traitement dentaire invasif ou une chirurgie dentaire, prévenez votre dentiste que vous êtes traité par Zirabev, en particulier si vous recevez ou avez reçu une injection de bisphosphonates dans votre sang.

Il peut vous être demandé de faire un bilan dentaire avant de commencer le traitement par Zirabev.

Enfants et adolescents

L’utilisation de Zirabev n’est pas recommandée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans car la tolérance et l’efficacité n’ont pas été établies chez ces populations de patients.

Des cas de mort tissulaire osseuse (ostéonécrose) dans les os autres que la mâchoire ont été observés chez des patients âgés de moins de 18 ans traités par bévacizumab.

Autres médicaments et Zirabev

Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Des associations de Zirabev avec un autre médicament, appelé le malate de sunitinib (prescrit dans les cancers du rein et gastro-intestinal) peuvent entraîner des effets indésirables sévères. Parlez-en à votre médecin pour vous assurer que vous ne prenez pas ce médicament en même temps que Zirabev.

Informez votre médecin si vous utilisez des traitements à base de sels de platine ou à base de taxane pour un cancer du poumon ou du sein métastatique. Ces traitements en association à Zirabev peuvent augmenter le risque d’effets indésirables sévères.

Si vous avez récemment reçu ou recevez actuellement une radiothérapie, veuillez en informer votre médecin.

Grossesse, allaitement et fertilité

N’utilisez jamais ce médicament si vous êtes enceinte. Zirabev peut être nocif pour l’enfant à naître parce qu’il arrête la formation des nouveaux vaisseaux sanguins. Votre médecin doit vous conseiller une méthode de contraception à suivre au cours du traitement par Zirabev et pendant au moins 6 mois après l’administration de la dernière dose de celui-ci.

Si vous êtes enceinte, si vous démarrez une grossesse pendant le traitement par ce médicament, ou si vous planifiez une grossesse dans un avenir proche, informez immédiatement votre médecin.

Vous ne devez pas allaiter votre enfant au cours du traitement par Zirabev et pendant au moins 6 mois après l’administration de la dernière dose de celui-ci en raison de risques d’effets nocifs sur la croissance et le développement de votre nourrisson.

Zirabev peut entraîner une altération de la fertilité chez la femme. Contactez votre médecin pour plus d’informations.

Demandez conseil à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il n’a pas été démontré que le bévacizumab puisse diminuer votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des outils ou des machines. Toutefois, des cas de somnolence et d’évanouissement ont été rapportés sous bévacizumab. Si vous présentez des symptômes altérant votre vision, votre concentration ou votre aptitude à réagir, ne conduisez pas et n’utilisez pas de machines, jusqu’à disparition des symptômes.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été observés lors de traitements par bévacizumab en association à une chimiothérapie. Ces effets indésirables n’ont donc pas été nécessairement causés uniquement par le bévacizumab.

Réactions allergiques

Si vous présentez une réaction allergique, informez-en immédiatement votre médecin ou un membre de l’équipe médicale. Les signes peuvent inclure : une difficulté à respirer ou une douleur thoracique.

Vous pouvez également présenter des rougeurs de la peau, des bouffées de chaleur ou une éruption cutanée, des frissons et tremblements, des nausées ou des vomissements.

Demandez immédiatement de l’aide si vous souffrez de l’un des effets indésirables mentionnés ci-dessous.

Les effets indésirables sévères pouvant être très fréquents (peuvent affecter plus de 1 personne sur 10) comprennent :

- hypertension artérielle,

- sensation d’engourdissement ou fourmillements dans les mains ou les pieds,

- diminution du nombre des cellules dans le sang, y compris des globules blancs qui aident à lutter contre les infections (cela peut être accompagné de fièvre) et des cellules qui aident le sang à coaguler,

- sensation de faiblesse et de manque d’énergie,

- fatigue,

- diarrhées, nausées, vomissements et douleur abdominale.

Les effets indésirables sévères pouvant être fréquents(peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) comprennent :

- perforation intestinale,

- saignements, y compris les saignements dans les poumons chez les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules,

- obstruction d’une artère par un caillot sanguin,

- obstruction d’une veine par un caillot sanguin,

- obstruction de vaisseaux sanguins des poumons par un caillot sanguin,

- obstruction d’une veine des jambes par un caillot sanguin,

- insuffisance cardiaque,

- troubles de la cicatrisation des plaies après une intervention chirurgicale,

- rougeurs, desquamation, sensibilité, douleur ou cloques sur les doigts ou les pieds,

- diminution du nombre de globules rouges dans le sang,

- manque d’énergie,

- troubles des intestins et de l’estomac,

- douleur musculaire et articulaire, faiblesse musculaire,

- sécheresse de la bouche associée à une sensation de soif et/ou urines foncées ou en moins grande quantité,

- inflammation des muqueuses de la bouche et des intestins, des poumons, des voies respiratoires, des voies urinaires et de la reproduction,

- plaies dans la bouche et le tube partant de la bouche vers l’estomac (oesophage), pouvant être douloureuses et entrainer des difficultés à avaler,

- douleurs, incluant des maux de tête, des dorsalgies et des douleurs au niveau du bassin et de la région anale,

- collection de pus localisé,

- infection, et en particulier infection sanguine ou urinaire,

- diminution de l’afflux de sang dans le cerveau ou attaque cérébrale,

- somnolence,

- saignement de nez,

- augmentation de la fréquence cardiaque (pouls),

- occlusion intestinale,

- bilan urinaire anormal (protéines dans l’urine),

- souffle court ou faible taux d’oxygène dans le sang,

- infections de la peau ou dans les couches plus profondes sous la peau,

- fistule : communication anormale entre des organes internes et la peau ou d’autres tissus qui ne sont normalement pas reliés, incluant des communications entre le vagin et l’intestin chez les patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus.

Les effets indésirables sévères et de fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) comprennent :

- infections graves de la peau ou des couches plus profondes sous la peau, particulièrement si vous avez eu une perforation de l’intestin ou des problèmes de cicatrisation des plaies,

- réactions allergiques (les signes peuvent inclure une difficulté à respirer, des rougeurs au visage, des éruptions cutanées, une hypotension ou une hypertension, un faible taux d’oxygène dans votre sang, une douleur thoracique, ou des nausées/vomissements),

- un effet négatif sur la capacité des femmes à avoir des enfants (voir paragraphe qui suit la liste des effets indésirables pour plus d’informations),

- un trouble cérébral avec des symptômes comprenant des crises convulsives (convulsions), des maux de tête, une confusion et des troubles de la vision (syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible ou SEPR),

- symptômes qui suggèrent des changements dans le fonctionnement normal du cerveau (maux de tête, troubles de la vision, confusion, ou crises convulsives) et hypertension artérielle,

- élargissement et affaiblissement de la paroi d’un vaisseau sanguin ou déchirure dans la paroi d’un vaisseau sanguin (anévrismes et dissections artérielles)

- obstruction de très petits vaisseaux sanguins dans les reins,

- pression sanguine anormalement élevée dans les vaisseaux sanguins des poumons, ce qui fait travailler davantage la partie droite du coeur,

- perforation dans le cartilage qui sépare les deux narines du nez,

- perforation de l’estomac ou des intestins,

- une plaie ouverte ou une perforation des parois de l’estomac ou de l’intestin grêle (les signes peuvent inclure une douleur abdominale, une sensation de gonflement, des selles noires goudronneuses, du sang dans vos selles (fèces) ou du sang dans vos vomissements),

- saignement de la partie basse du gros intestin,

- lésions des gencives avec atteinte de l’os de la mâchoire, qui ne guérissent pas et qui peuvent être associées à une douleur ou une inflammation du tissu environnant (voir paragraphe qui suit la liste des effets indésirables pour plus d’informations),

- perforation de la vésicule biliaire (les signes et symptômes peuvent inclure une douleur abdominale, de la fièvre et des nausées/vomissements).

Demandez de l’aide dès que possible si vous souffrez de l’un des effets indésirables mentionnés ci-dessous.

Les effets indésirables très fréquents (peuvent affecter plus de 1 personne sur 10) non sévères comprennent :

- constipation,

- perte d’appétit,

- fièvre,

- problèmes oculaires (dont larmoiement),

- modification du langage,

- modification du goût,

- écoulement nasal,

- sécheresse cutanée, desquamation et inflammation de la peau, modification de la couleur de peau,

- perte de poids,

- saignement de nez.

Les effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) non sévères comprennent :

- modifications de la voix et enrouement.

Les patients âgés de plus de 65 ans ont un risque accru de présenter les effets indésirables suivants :

- caillots sanguins dans les artères, pouvant conduire à une attaque cérébrale ou à une attaque cardiaque,

- diminution du nombre de globules blancs dans le sang, et de cellules qui aident le sang à coaguler,

- diarrhée,

- malaise,

- mal de tête,

- fatigue,

- hypertension artérielle.

Zirabev peut également modifier les résultats d’analyses demandées par votre médecin. Cela inclut une diminution du nombre de globules blancs dans le sang, en particulier des neutrophiles (un type de globules blancs qui aident à se protéger des infections), la présence de protéines dans l’urine, une diminution du taux de potassium, du taux de sodium, du taux de phosphore (un minéral) dans le sang, une augmentation du taux de sucre dans le sang ou des phosphatases alcalines (une enzyme) dans le sang, une augmentation de taux de créatinine sérique (une protéine mesurée par test sanguin pour voir si vos reins fonctionnent normalement), une diminution du taux d’hémoglobine (qui transporte l’oxygène dans le sang) qui peuvent être sévères.

Des douleurs au niveau de la bouche, des dents et/ou de la mâchoire, des gonflements ou des plaies à l’intérieur de la bouche, des engourdissements ou une sensation de lourdeur dans la mâchoire, ou la perte d’une dent, peuvent être des signes et symptômes de lésions osseuses dans la mâchoire (ostéonécrose). Si vous ressentez l’un de ces symptômes, parlez-en immédiatement à votre médecin et à votre dentiste.

Une irrégularité voire absence des règles ainsi qu’une altération de la fertilité peuvent être observées chez les femmes non ménopausées (qui ont un cycle menstruel). Aussi, si vous envisagez d’avoir des enfants, vous devez en discuter avec votre médecin, avant de démarrer le traitement.

Zirabev a été développé et fabriqué pour traiter le cancer par injection dans la circulation sanguine. Il n’a pas été développé ni fabriqué pour une injection dans l’oeil. Son utilisation par cette voie d'administration n’est, par conséquent, pas autorisée. Lorsque Zirabev est injecté directement dans l’oeil (utilisation non autorisée), les effets indésirables suivants peuvent apparaître :

- Infection ou inflammation du globe oculaire,

- Rougeur des yeux, présence de petites particules ou de tâches dans la vision (corps flottants), douleur oculaire,

- Vision de flashs de lumière avec corps flottants, progressant vers une perte d’une partie de votre vision,

- Augmentation de la pression intraoculaire,

- Saignements dans les yeux.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Zirabev

- La substance active est le bévacizumab. Chaque ml de solution à diluer contient 25 mg de bévacizumab.

* Chaque flacon de 4 ml contient 100 mg de bévacizumab.

* Chaque flacon de 16 ml contient 400 mg de bévacizumab.

- Les autres composants sont : saccharose, acide succinique, édétate disodique, polysorbate, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH) et eau pour préparations injectables.

Comment se présente Zirabev et contenu de l’emballage extérieur

Zirabev est une solution à diluer pour perfusion. La solution à diluer est limpide à légèrement opalescente, incolore à brun pâle et est contenue dans un flacon en verre muni d’un bouchon en caoutchouc. Chaque flacon contient 100 mg de bévacizumab dans 4 ml de solution ou 400 mg de bévacizumab dans 16 ml de solution. Chaque boîte de Zirabev contient un flacon.