2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER ZEULIDE 3,75 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée ?

Ne prenez jamais ZEULIDE 3,75 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée :

- si vous êtes allergique (hypersensible) à la GnRH, aux agonistes de la GnRH ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Les réactions allergiques peuvent inclure une éruption cutanée, des démangeaisons, une difficulté à respirer ou un gonflement du visage, des lèvres, de la gorge ou de la langue.

Chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate :

- si vous avez subi une orchidectomie (ablation des testicules).

- ZEULIDE 3,75 mg ne doit pas être utilisé comme unique traitement du cancer de la prostate lorsque la moelle épinière est comprimée ou que le cancer s’est propagé dans la moelle épinière.

Chez les femmes :

- si vous êtes enceinte, planifiez une grossesse ou allaitez.

- si vous avez des saignements vaginaux anormaux dont vous n’avez pas discuté avec votre médecin.

- chez les femmes pré- et péri-ménopausées recevant ZEULIDE 3,75 mg pour le traitement du cancer du sein : votre taux d’œstrogène doit être supprimé de manière adéquate par ZEULIDE 3,75 mg avant de commencer le traitement par l’inhibiteur de l’aromatase, tel que l’exéméstane, et il doit être contrôlé tous les trois mois pendant le traitement combiné par ZEULIDE 3,75 mg et un inhibiteur de l’aromatase (voir la rubrique « Avertissements et précautions » ci-dessous pour plus d’informations).

Chez les fillettes présentant une puberté précoce centrale:

- si la fillette à traiter est enceinte ou allaitante.

- si la fillette présente des saignements vaginaux non diagnostiqués.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ZEULIDE 3,75 mg.

Si vous (ou votre enfant) souffrez de maux de tête intenses ou récurrents, de problèmes de vue et de sifflements ou bourdonnements dans les oreilles, contactez votre médecin immédiatement.

Concernant les hommes et les femmes

- Si vous pensez avoir souffert d’une réaction allergique (essoufflement, asthme, rhinite, gonflement du visage, urticaire, éruption cutanée), arrêtez d’utiliser ce médicament et informez-en votre médecin.

- Des cas de dépression chez les patients prenant ZEULIDE 3,75 mg ont été rapportés, celle-ci pouvant être sévère. Informez votre médecin si vous prenez ZEULIDE 3,75 mg et développez une humeur dépressive.

- Informez votre médecin si vous risquez d’avoir ou avez l’une des maladies suivantes car vous pourriez avoir besoin de consultations plus fréquentes :

- hématome, saignement, ou sensation de malaise général inexpliqué. Bien qu’ils soient rares, ces symptômes pourraient indiquer des changements du nombre de globules rouges ou blancs

- maladie métabolique

- problèmes cardiaques ou battements forts du cœur

- diabète

- Votre médecin doit connaître, le cas échéant, vos antécédents cliniques d'adénome hypophysaire (tumeur non cancéreuse de l’hypophyse). Des cas d'apoplexie hypophysaire (perte partielle des tissus de l’hypophyse) ont été décrits suite à l’administration initiale de ce type de médicaments à des patients ayant un adénome hypophysaire. L’apoplexie hypophysaire peut se manifester par un mal de tête soudain, un méningisme, des troubles ou une altération de la vision, voire la cécité et occasionnellement une baisse du niveau de conscience.

- Il peut être nécessaire de surveiller votre fonction hépatique car des changements au niveau du foie et des cas de jaunisse (yeux et peau jaunes) ont été rapportés au cours du traitement par leuproréline.

- Des convulsions peuvent survenir chez les patients prédisposés (ceux qui présentent des antécédents de crises de convulsion, d’épilepsie, de troubles vasculaires cérébraux, d’anomalies ou de tumeurs du système nerveux central), chez les patients recevant des médicaments pouvant causer des crises d’épilepsie et, dans une moindre mesure, chez les autres patients qui ne présentent aucune de ces caractéristiques.

Concernant les hommes uniquement

---> Avertissez votre médecin si vous présentez une des situations suivantes :

Problèmes cardiaques ou vasculaires, y compris des troubles du rythme cardiaque (arythmies) ou si vous prenez actuellement des médicaments pour traiter ces troubles. Le risque de troubles du rythme cardiaque peut augmenter lors de la prise de ZEULIDE 3,75 mg.

- Votre maladie peut s’aggraver au cours des premières semaines de traitement, mais devrait s’améliorer lors d’un traitement continu. De tels signes et symptômes incluent : une augmentation temporaire de la testostérone (hormone masculine), des bouffées de chaleur, une douleur osseuse, une affection du système nerveux (y compris la dépression) ou une obstruction urinaire.

- Votre médecin doit savoir, si vous souffrez d’un trouble hémorragique, d’une thrombocytopénie ou si vous recevez un traitement anticoagulant.

- Des cas de fracture de la colonne vertébrale, de paralysie, de diminution et d’augmentation de la tension artérielle ont été rapportés au cours du traitement par leuproréline.

- Une diminution de la densité osseuse (fragilité ou amincissement des os) a été rapportée avec la leuproréline. Votre médecin peut envisager de complémenter le traitement par ZEULIDE 3,75 mg par l'ajout d’un anti-androgène approprié. Votre médecin restera vigilant quant à toute inflammation des veines (thrombophlébite) et tout autre signe de troubles de la coagulation et d’œdème (gonflement des mains, des pieds ou des chevilles). Il existe en effet un risque accru de ce type d’effet en cas de traitement complémentaire par un anti-androgène.

- Si vous ressentez une compression de la moelle épinière et/ou des difficultés urinaires et/ou présentez une hématurie (sang dans l'urine), parlez-en à votre médecin. Il envisagera alors avec vous la prise des traitements complémentaires afin d’éviter toute complication neurologique (par ex. un fourmillement dans les mains ou dans les pieds, la paralysie) ou toute obstruction de l’urètre (le tube qui relie la vessie à l’extérieur du corps). Vous serez étroitement surveillé pendant les premières semaines de traitement.

- Certains patients peuvent présenter des changements métaboliques (par ex. intolérance au glucose ou aggravation d’un diabète), des changements de poids et des troubles cardiovasculaires.

Les patients atteints d’une maladie métabolique ou cardiovasculaire et, en particulier, les patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive (le cœur n’est plus capable de pomper suffisamment de sang vers le reste du corps) doivent être surveillés pendant le traitement par acétate de leuproréline.

- Vous devrez effectuer des tests sanguins pendant le traitement afin de vérifier l’efficacité de ZEULIDE 3,75 mg.

- Il se peut que vous présentiez un manque d’intérêt pour les relations sexuelles et des bouffées de chaleur. Parfois, une réduction de la taille et de la fonction des testicules peut être observée.

- Il se peut que vous redeveniez fertile après l'arrêt du traitement par ZEULIDE 3,75 mg.

- EULIDE 3,75 mg peut interférer avec certains tests de laboratoires, par conséquent, assurez-vous que votre médecin sait que vous utilisez ZEULIDE 3,75 mg.

Concernant les femmes uniquement

- Une diminution de la densité osseuse (fragilité ou amincissement des os) a été rapportée avec la leuproréline, mais celle-ci s’est révélée réversible après un traitement de six mois à base d’acétate de leuproréline. Si vous présentez un risque accru d’amincissement des os (ostéoporose), vous devez en discuter avec votre médecin avant de prendre ZEULIDE 3,75 mg. Les facteurs de risque incluent les situations suivantes :

- Si vous ou un parent proche présentez un amincissement des os.

- Si vous buvez de grandes quantités d’alcool et/fumez beaucoup.

- Si vous prenez des médicaments au long terme susceptibles de provoquer un amincissement des os, par exemple des médicaments pour l’épilepsie ou des stéroïdes (tels que l’hydrocortisone ou la prednisolone).

- Votre état pourrait s’aggraver au cours des premières semaines de traitement, mais il devrait s’améliorer au fur et à mesure du traitement.

- Si vous êtes une femme et présentez des fibromes sous-muqueux (des tumeurs bénignes dans le muscle situé sous la paroi de l’utérus). ZEULIDE 3,75 mg peut provoquer de graves saignements lorsque les fibromes se décomposent. Contactez immédiatement votre médecin si vous présentez des saignements ou des douleurs sévères ou inhabituels.

- Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez utiliser une contraception non hormonale pendant votre traitement par ZEULIDE 3,75 mg. Bien que ZEULIDE 3,75 mg provoque l’arrêt des règles, il n’est pas un contraceptif. Si vous avez des doutes quant à votre contraception, parlez-en à votre médecin.

- Si vous êtes une femme et que vous continuez à avoir vos règles (menstruations) après avoir commencé un traitement par ZEULIDE 3,75 mg, vous devez en avertir votre médecin.

- Si vous êtes traitée par ZEULIDE 3,75 mg pour un cancer du sein :

- Votre médecin pourra évaluer votre densité osseuse et votre fonction ovarienne avant que vous ne commenciez votre traitement par ZEULIDE 3,75 mg et il surveillera votre densité osseuse et votre fonction ovarienne tout au long de votre traitement.

- ZEULIDE 3,75 mg doit être commencé au moins 6 à 8 semaines avant que vous ne commenciez votre traitement par un inhibiteur de l’aromatase et vous devez continuer à le prendre pendant toute la durée de votre traitement par l’inhibiteur de l’aromatase.

- Si vous avez reçu une chimiothérapie, le traitement par ZEULIDE 3,75 mg ne peut commencer que lorsque vous avez terminé votre chimiothérapie et que votre statut de pré-ménopause aura été confirmé.

- La durée de traitement recommandée par ZEULIDE 3,75 mg en association avec un autre traitement hormonal pour le cancer du sein est d’une durée maximale de 5 ans.

- Si vous recevez ZEULIDE 3,75 mg en association avec un inhibiteur de l’aromatase, votre médecin pourra surveiller votre pression sanguine, votre fonction cardiaque et votre glycémie au cours du traitement. Si vous êtes en dépression ou avez des antécédents de dépression, veuillez en informer votre médecin afin qu’il puisse également surveiller vos symptômes de dépression pendant votre traitement par ZEULIDE 3,75 mg.

- Si vous avez des doutes quant à ces différentes situations, parlez-en à votre médecin.

Concernant les enfants :

- Dans le cas d’un abcès stérile au site d’injection, votre médecin surveillera votre taux d’hormones, car il est possible que l’absorption de leuproréline soit réduite à partir du site d’injection.

- Si l’enfant présente une tumeur du cerveau évolutive, votre médecin décidera si un traitement par leuproréline est approprié.

Chez les fillettes présentant une puberté précoce centrale

- Après la première injection, il se peut que des pertes et saignements vaginaux (spotting) apparaissent et soient le signe de la chute du taux d’hormones. Des saignements vaginaux survenant au-delà du premier/deuxième mois doivent faire l’objet d’une investigation.

- La densité osseuse peut diminuer pendant un traitement de la puberté précoce centrale par ZEULIDE 3,75 mg. Toutefois, après l’arrêt du traitement, la croissance ultérieure de la masse osseuse est préservée et le pic de masse osseuse survenant à la fin de l’adolescence ne semble pas affecté par le traitement.

- L’arrêt du traitement peut induire un glissement du cartilage de croissance de l’os de la cuisse. Cela pourrait s’expliquer par une faiblesse du cartilage de croissance qui serait due à une plus faible concentration d’hormones féminines au cours du traitement.

Autres médicaments et ZEULIDE 3,75 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Il est peut-être encore convenable de prendre ZEULIDE 3,75 mg et votre médecin sera en mesure de décider ce qui vous convient le mieux.

ZEULIDE 3,75 mg pourrait interagir avec certains médicaments utilisés pour traiter des troubles du rythme cardiaque (par ex., quinidine, procaïnamide, amiodarone et sotalol) ou augmenter le risque de troubles du rythme cardiaque lorsqu'il est utilisé avec d’autres médicaments (par ex., la méthadone (utilisée pour soulager la douleur et dans le cadre d’une désintoxication de drogues), la moxifloxacine (un antibiotique), des antipsychotiques utilisés pour les maladies mentales graves).

Grossesse - allaitement

- ZEULIDE 3,75 mg est contre-indiqué pendant la grossesse. Des avortements spontanés peuvent se produire si ce médicament est administré pendant la grossesse.

- On ne sait pas si l’acétate de leuproréline est excrété dans le lait maternel, c’est pourquoi ZEULIDE 3,75 mg ne doit pas être utilisé chez les femmes et jeunes filles allaitantes.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Des troubles de la vue et des vertiges peuvent survenir pendant le traitement. Si cela est votre cas, vous ne devez pas conduire des véhicules ou utiliser des machines.

ZEULIDE 3,75 mg, contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose

c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

---> Avertissez immédiatement votre médecin si vous présentez subitement une respiration sifflante, des difficultés à respirer, un gonflement des paupières, du visage ou des lèvres, une éruption cutanée ou des démangeaisons (en particulier sur l’ensemble de votre corps).

Votre état pourrait s’aggraver au cours des premières semaines de traitement, mais il devrait s’améliorer au fur et à mesure du traitement.

Concernant les hommes

Les effets indésirables suivants ont été rapportés :

Effets indésirables très fréquents (peuvent affecter plus de 1 personne sur 10) :

Bouffées de chaleur et réactions au point d’injection.

Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

Sueurs nocturnes, sueurs froides, fatigue, céphalée, pyrexie (augmentation de la température du corps), augmentation de l’appétit, dysfonctionnement érectile, hyperhidrose (transpiration excessive), asthénie (manque ou perte de force), mal de dos et réactions sur le point d’injection tels que douleur, irritation, gêne, érythème (rougeur de la peau), gonflement (augmentation de la taille ou inflation), ecchymoses (contusions), sautes d’humeur et dépression en cas d’utilisation à long terme de leuproréline.

Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

Gonflement de la poitrine, poitrine sensible, sensations de tournoiement (vertige, faiblesse, troubles du sommeil, somnolence, insomnie (difficulté à dormir), douleur dans le bas-ventre, diarrhée, sensation d’être malade (nausée), vomissements, sensations de chaud et de froid, sensation de nervosité, fièvre, yeux et peau jaunes (jaunisse), changements au niveau des enzymes hépatiques, anorexie (ne pas manger), taux élevé de cholestérol, douleur dans les articulations, spasmes musculaires, douleur dans les mains et dans les pieds, baisse de la libido, sautes d’humeur, rétention d’urines, besoin fréquent d’uriner, urine non contrôlée (incontinence), gonflement autour des yeux, absence d’éjaculation, hyperlipidémie (taux élevé de lipides dans le sang), prurit (démangeaisons), urticaire, sautes d’humeur, dépression en cas d’utilisation à court terme de leuproréline et réactions sur le point d’injection tels que : gonflement, lésion et hémorragie.

Effets indésirables de fréquence indéterminéee (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

Affections cardiaques : modification à l’ECG (allongement de l’intervalle QT)

Inflammation des poumons, maladie pulmonaire.

Hypertension intracrânienne idiopathique (augmentation de la pression intracrânienne dans la zone du cerveau caractérisée par des maux de tête, une vision double et autres symptômes visuels et des sifflements ou bourdonnements dans une ou les deux oreilles).

Concernant les femmes

De nombreux effets indésirables de ZEULIDE 3,75 mg sont liés à une diminution du taux d’œstrogène. Le taux d’œstrogène revient à la normale après l’arrêt du traitement. Les effets indésirables fréquents sont des bouffées de chaleur, des sautes d’humeur, une dépression et une sécheresse vaginale. Comme c’est le cas lorsque la ménopause s’installe naturellement, ZEULIDE 3,75 mg peut provoquer un léger amincissement des os. Des pertes vaginales peuvent également survenir pendant le traitement.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés :

Très fréquents (peuvent affecter plus de 1 personne sur 10)

Difficultés à dormir, maux de tête ou bouffées de chaleur

Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10)

Variations du poids, changements d’humeur, dépression, picotements dans les mains ou les pieds, nausées, douleurs dans les articulations, faiblesse musculaire, sensibilité mammaire, modification de la taille des seins, sécheresse vaginale, gonflement des chevilles ou réactions cutanées au site d’injection (il peut s’agir d’un durcissement de la peau, d’une rougeur, d’une douleur, d’un abcès, d’un gonflement, de nodules, d’ulcères et de lésions cutanées).

Peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100)

Perte d’appétit, modifications au niveau des graisses du sang (cholestérol), altération de la vision, battements de cœur très forts, diarrhée, vomissements, anomalies aux tests sanguins du foie, perte de cheveux, courbatures, fièvre, frissons ou fatigue.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Les analyses sanguines peuvent mettre en évidence une anémie (faible taux de globules rouges), un faible taux de globules blancs ou de plaquettes, réactions allergiques (pouvant inclure des symptômes d’éruption, de démangeaison, de boules d’œdème ou une grave réaction allergique provoquant des difficultés à respirer ou des étourdissements), variations de la glycémie, paralysie, caillots sanguins dans les poumons, pression veineuse élevée ou basse, jaunisse, anomalies de la fonction hépatique, fracture de la colonne, crises convulsives, amincissement des os ou saignements vaginaux, inflammation des poumons ou maladie pulmonaire.

Hypertension intracrânienne idiopathique (augmentation de la pression intracrânienne dans la zone du cerveau caractérisée par des maux de tête, une vision double et autres symptômes visuels et des sifflements ou bourdonnements dans une ou les deux oreilles).

Effets indésirables lorsque le médicament est utilisé pour un cancer du sein en association avec le tamoxifène ou un inhibiteur de l’aromatase

Les effets indésirables suivants ont été observés lorsqu’un médicament d’une classe similaire, appelé analogues de la GnRH (analogues de l’hormone entraînant la libération des gonadotrophines), a été utilisé pour un cancer du sein en association avec le tamoxifène ou un inhibiteur de l’aromatase.

Très fréquents (peuvent affecter plus de 1 personne sur 10)

Nausées, sensation de fatigue, douleurs articulaires et musculaires, ostéoporose, bouffées de chaleur, transpiration excessive, difficultés à dormir, dépression, diminution de la libido, sécheresse vaginale, douleur pendant ou après les rapports sexuels, incontinence urinaire, pression sanguine élevée.

Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10)

Diabète, taux de sucre élevé dans le sang (hyperglycémie), douleurs, ecchymoses, rougeur et gonflement au niveau du site d’injection, réaction allergique, fractures osseuses, caillot dans un vaisseau sanguin.

Peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100)

Saignement au niveau du cerveau, apport sanguin insuffisant vers le cerveau ou le cœur.

Rares (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000)

Modification au niveau de l’ECG (allongement du QT)

Concernant les enfants

Pendant la phase initiale du traitement, on observe une augmentation à court terme du taux d’hormones sexuelles, suivie d’un retour aux valeurs compatibles avec la période pré-pubère. De ce fait, les effets indésirables peuvent être principalement observés au début du traitement.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés :

Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10)

Sautes d’humeur, maux de tête, douleurs/crampes abdominales, nausées/vomissements, acné, saignements vaginaux, spotting, pertes vaginales, réactions au site d’injection.

Très rares (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) :

Réactions allergiques générales (fièvre, éruption, démangeaisons), réaction allergique grave provoquant des difficultés à respirer ou des étourdissements.

Comme avec d’autres médicaments de cette classe : si vous présentez une lésion de l’hypophyse, il peut y avoir un risque accru de perte de sang dans cette région, ce qui pourrait provoquer des dommages permanents.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Crises convulsives, inflammation des poumons, maladie pulmonaire.

Remarques :

En général, si des saignements vaginaux apparaissent (spotting) lors d’un traitement continu (après éventuellement une hémorragie de privation au cours du premier mois de traitement), cela peut être le signe d’un éventuel sous-dosage. Veuillez avertir votre médecin en cas de saignements vaginaux.

Hypertension intracrânienne idiopathique (augmentation de la pression intracrânienne dans la zone du cerveau caractérisée par des maux de tête, une vision double et autres symptômes visuels et des sifflements ou bourdonnements dans une ou les deux oreilles).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient ZEULIDE 3,75 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

· La substance active est l’acétate de leuproréline. Chaque flacon contient 3,75 mg d'acétate de leuproréline.

· Les autres composants sont : Polysorbate 80, mannitol (E421), carmellose sodique (E466), citrate de triéthyle et polymère d'acide D,L-lactique et d'acide glycolique (PLGA).

· Le solvant (seringue préremplie) contient : mannitol, eau pour préparations injectables, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH) et acide chlorhydrique (pour ajustement du pH).

Qu’est-ce que ZEULIDE 3,75 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée et contenu de l’emballage extérieur

Chaque emballage contient un flacon contenant 3,75 mg d’acétate de leuproréline, une seringue préremplie contenant 2 mL de solvant, un système d’adaptation et une aiguille stérile de calibre 20.