2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER METHOTREXATE ACCORD 50 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie ?

Ne prenez jamais METHOTREXATE ACCORD 50 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie :

· si vous êtes allergique au méthotrexate ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 ;

· si vous souffrez d'une insuffisance hépatique ou rénale sévère ou d'une maladie du sang ;

· si vous buvez régulièrement de grandes quantités d’alcool ;

· si vous souffrez d'une maladie infectieuse sévère, par ex. tuberculose, VIH ou autres syndromes d’immunodéficience ;

· si vous souffrez d’ulcères de la bouche ou d’ulcères gastriques ou intestinaux ;

· si vous êtes enceinte ou si vous allaitez (voir la rubrique « Grossesse, allaitement et fertilité ») ;

· en cas de vaccination simultanée par des vaccins vivants.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant d’utiliser METHOTREXATE ACCORD 50 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie :

· si vous êtes âgé(e) ou si vous vous sentez généralement souffrant et faible ;

· si vous avez une maladie du foie ;

· si vous souffrez de déshydratation (perte en eau).

Des saignements aigus au niveau des poumons chez des patients souffrant de pathologies rhumatologiques sous-jacentes ont été rapportés lors de traitements par méthotrexate. Si vous présentez des symptômes tels qu'expectorations (crachats) ou toux accompagnées de sang, contactez immédiatement votre médecin.

Mesures de précaution spéciales pour le traitement par METHOTREXATE ACCORD

Le méthotrexate affecte temporairement la production du sperme et des ovules, ces effets étant réversibles dans la plupart des cas. Le méthotrexate peut provoquer des fausses couches et de graves anomalies congénitales. Vous devez éviter de tomber enceinte si vous prenez du méthotrexate et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement. Voir également la rubrique « Grossesse, allaitement et fertilité ».

Examens de suivi et mesures de sécurité recommandés

Même lorsque METHOTREXATE ACCORD est administré à faibles doses, de graves effets secondaires peuvent survenir. Afin de les identifier à temps, des examens biologiques complets vous seront prescrits par votre médecin.

Avant le traitement

Avant de commencer votre traitement, des analyses de sang vous seront prescrites, afin de procéder à certains tests notamment pour vérifier que vous avez suffisamment de cellules sanguines, pour contrôler votre fonction hépatique (foie), votre taux d’albumine sérique (une protéine du sang) et l’état de votre fonction rénale. Votre médecin vérifiera également que vous ne souffrez pas de tuberculose (maladie infectieuse associée à la présence de petits nodules dans le tissu touché) grâce à une radiographie du thorax.

Au cours du traitement

Les examens suivants vous seront prescrits au moins une fois par mois au cours des six premiers mois de traitement puis au moins tous les trois mois :

· examens de la bouche et de la gorge à la recherche d’altérations des muqueuses ;

· examens sanguins ;

· contrôle de la fonction hépatique ;

· contrôle de la fonction rénale ;

· contrôle du système respiratoire et si nécessaire examen de la fonction pulmonaire.

Le méthotrexate est susceptible d’avoir des conséquences sur votre système immunitaire, ainsi que sur les résultats de vos vaccinations et de vos tests immunologiques. Des infections non évolutives chroniques (par ex. zona, tuberculose, hépatite B ou C) peuvent se réactiver. Toute vaccination par virus vivant est formellement contre-indiquée au cours d’un traitement par METHOTREXATE ACCORD.

Des dermatites radio-induites et des érythèmes solaires peuvent réapparaître sous méthotrexate (réaction de rappel). Les lésions psoriasiques peuvent s’aggraver au cours d’irradiation UV et de l'administration simultanée de méthotrexate.

En cas d’apparition de ganglions lymphatiques hypertrophiés (lymphome), le traitement doit alors être interrompu.

La diarrhée peut être un effet toxique de METHOTREXATE ACCORD et nécessite une interruption du traitement. Si vous souffrez de diarrhées parlez-en à votre médecin.

Des cas d’encéphalopathie (trouble de la conscience) / leucoencéphalopathie (trouble de la substance blanche du cerveau) ont été rapportés chez des patients cancéreux recevant un traitement de méthotrexate et ne peuvent pas être exclus chez les patients traités par du méthotrexate dans d'autres indications.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et METHOTREXATE ACCORD 50 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

L’effet du traitement peut être modifié si METHOTREXATE ACCORD est administré en même temps que certains autres médicaments :

· les médicaments qui ont une action toxique sur les cellules hépatiques ou les cellules sanguines comme le léflunomide ;

· les antibiotiques (médicaments utilisés pour prévenir/combattre certaines infections) comme les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques non absorbables à large spectre, les pénicillines, les glycopeptides, les sulfamides, la ciprofloxacine et la céfalotine ;

· les médicaments anti-inflammatoires non-stéroïdiens (médicaments contre la douleur et/ou l’inflammation) ;

· la probénécide (médicament contre la goutte) ;

· les acides organiques faibles comme les diurétiques de l’anse (qui augmentent la production d’urine) et le pyrazole ;

· les médicaments qui exercent des effets indésirables sur la moelle osseuse, comme le triméthoprime-sulfaméthoxazole (un antibiotique) et la pyriméthamine ;

· la sulfasalazine (médicament contre les rhumatismes) ;

· l’azathioprine (un agent immunosuppresseur parfois utilisé dans certaines formes d’arthrites rhumatoides) ;

· la mercaptopurine (un agent cytostatique) ;

· les rétinoides (médicament utilisé contre le psoriasis et les affections de la peau) ;

· la théophylline (médicament utilisé dans l’asthme et autres affections pulmonaires) ;

· agents hypoglycémiques (médicaments utilisés pour diminuer le taux de sucre dans le sang) ;

· les inhibiteurs de la pompe à protons (médicaments contre les problèmes d’estomac tels que l’oméprazole et le pantoprazole).

Les vitamines contenant de l’acide folique sont susceptibles de modifier l’effet de votre traitement, c’est pourquoi seul votre médecin pourra envisager la prescription de telles substances.

Les vaccins à base de vaccins vivants doivent être évités.

METHOTREXATE ACCORD 50 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie avec des aliments et boissons

La consommation d'alcool, ainsi qu'une consommation excessive de café, de boissons contenant de la caféine et de thé noir devront être évitées au cours du traitement par METHOTREXATE ACCORD.

Grossesse - allaitement et fertilité

Grossesse

N’utilisez pas METHOTREXATE ACCORD pendant la grossesse ou si vous essayez de tomber enceinte. Le méthotrexate peut provoquer des anomalies congénitales, avoir des effets nocifs sur l'enfant à naître ou provoquer des fausses couches. Il est associé à des malformations du crâne, du visage, du cœur et des vaisseaux sanguins, du cerveau et des membres. Il est, dès lors, extrêmement important de ne pas administrer de méthotrexate aux patientes enceintes ou à celles qui envisagent de le devenir. Chez les femmes en âge de procréer, toute possibilité de grossesse doit être exclue en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un test de grossesse avant le début du traitement. Vous devez éviter de tomber enceinte pendant la prise de méthotrexate et pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement en utilisant une contraception fiable durant toute cette période (voir également la rubrique « Mises en garde et précautions »).

Si vous tombez enceinte au cours du traitement ou si vous pensez l’être, consultez votre médecin dès que possible. Une information médicale sur les risques d'effets nocifs du méthotrexate sur l’enfant doit vous être fournie.

Si vous souhaitez tomber enceinte, vous devez consulter votre médecin, qui pourra vous adresser à un spécialiste avant le début planifié du traitement.

Fertilité masculine

Les preuves disponibles n’indiquent pas d’augmentation du risque de malformations ou de fausses couches si le père prend moins de 30 mg/semaine de méthotrexate. Un risque ne peut toutefois pas être complètement exclu. Le méthotrexate peut être génotoxique. Cela signifie que le médicament peut provoquer des mutations génétiques. Le méthotrexate peut affecter la production du sperme, ce qui peut provoquer des anomalies congénitales. Par conséquent, vous devriez éviter de concevoir un enfant ou de faire un don de sperme pendant la prise de méthotrexate et pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement.

Allaitement

L’allaitement doit être interrompu avant et au cours du traitement par METHOTREXATE ACCORD.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Des effets indésirables affectant le système nerveux central, tels que fatigue et étourdissements, peuvent survenir au cours du traitement par METHOTREXATE ACCORD. Dans certains cas, a capacité à conduire un véhicule et/ou à utiliser des machines peut être altérée. Si vous vous sentez fatigué(e) ou si vous ressentez de la somnolence, ne conduisez pas et n’utilisez pas certains outils ou machines.

METHOTREXATE ACCORD 50 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie contient du sodium.

METHOTREXATE ACCORD contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose et peut donc être considéré « sans sodium »

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

La fréquence et le degré de gravité des effets indésirables dépendent des doses utilisées et de la fréquence d’administration. Toutefois, étant donné que des effets indésirables sévères peuvent survenir même à faibles doses, il est indispensable que vous soyez suivi(e) régulièrement par votre médecin.

Votre médecin vous prescrira des tests biologiques afin de surveiller votre sang ainsi que vos fonctions hépatiques et rénales.

Informez immédiatement votre médecin si vous présentez les symptômes suivants car ils peuvent être le signe d’une réaction grave et potentiellement mortelle nécessitant une prise en charge urgente :

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· expectorations (crachats) ou toux accompagnées de sang ;

· symptômes indiquant une atteinte hépatique, comme un jaunissement de la peau ou du blanc des yeux; le méthotrexate peut causer une atteinte hépatique chronique (cirrhose du foie), une formation de tissu cicatriciel dans le foie (fibrose hépatique),une dégénérescence graisseuse du foie [tous peu fréquents – pouvant affecter une personne sur 100], une inflammation du foie (hépatite aigue) [rare – pouvant affecter 1 personne sur 1000] et une insuffisance hépatique [très rare- pouvant affecter une personne sur 10 000] ;

· symptômes de réactions allergiques telles qu’une éruption cutanée avec démangeaisons et rougeur de la peau, gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge (qui peut entraîner une difficulté à avaler ou à respirer) et la sensation de perdre connaissance; pouvant être le signe de réaction allergique grave ou de choc anaphylactique [rare – pouvant affecter 1 personne sur 1000] ;

· symptômes d’affection rénale tels que gonflement des mains, des chevilles ou des pieds ou un changement des fréquences ou une diminution de la miction (oligurie), voire l’absence (anurie) de production urinaire ; pouvant être signe d’insuffisance rénale [rare – pouvant affecter 1 personne sur 1000] ;

· symptômes d’infections tels que fièvre, frissons, courbatures, maux de gorge ; le méthotrexate peut vous rendre plus sensible aux infections. Des infections rarement sévères [pouvant affecter 1 personne sur 1000] comme un certain type de pneumonie (pneumonie à Pneumocystis carinii) ou une infection sanguine (sepsis) peuvent apparaitre ;

· symptômes tels que la faiblesse d'un côté du corps (AVC) ou douleur, gonflement, rougeur et chaleur inhabituelle dans l'une de vos jambes (thrombose veineuse profonde) cela peut se produire lorsqu’un caillot de sang s’est détaché et bloque un vaisseau sanguin (évènement thromboembolique) [rare – pouvant affecter 1 personne sur 1000] ;

· fièvre et détérioration de votre état général, ou apparition d’une fièvre soudaine accompagnée d’une inflammation de la gorge ou de la bouche, ou des problèmes urinaires ; le méthotrexate peut très rarement [pouvant affecter 1 personne sur 10 000] provoquer une très forte baisse du nombre de certains globules blancs (agranulocytose) et une dépression sévère de la moelle osseuse ;

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· des symptômes tels que des maux de tête sévères associés à de la fièvre, à une raideur de la nuque, à des nausées, à des vomissements, à une désorientation et à une sensibilité à la lumière peuvent indiquer une inflammation des membranes du cerveau (méningite aseptique aiguë) [très rare - pouvant affecter 1 personne sur 10 000].

· certains troubles cérébraux (encéphalopathie/leucoencéphalite) ont été signalés chez des patients atteints de cancer recevant un traitement par le méthotrexate. La survenue de tels effets indésirables ne peut pas être exclue lorsque le méthotrexate est utilisé pour traiter d’autres maladies. Les signes de ce type d’affections cérébrales peuvent être une dégradation de l’état mental, des troubles du mouvement (ataxie), des troubles visuels ou des troubles de la mémoire [fréquence indéterminée - fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles].

· éruption cutanée sévère ou apparition de cloques sur la peau (pouvant également toucher votre bouche, vos yeux et vos parties génitales); ces symptômes sont très rares [pouvant affecter 1 personne sur 10 000] et peuvent être signe d’un syndrome de Steven Johnson (nécrolyse épidermique toxique/syndrome de Lyell).

Les effets indésirables suivants peuvent également apparaitre :

Très fréquent : pouvant affecter plus d’1 personne sur 10

· inflammation des muqueuses de la bouche, indigestion, nausées, perte d’appétit, douleurs abdominales ;

· anomalies des tests de la fonction hépatique (ASAT, ALAT, bilirubine, phosphatase alcaline).

Effets indésirables fréquents : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10

· aphtes, diarrhée ;

· éruption cutanée, rougeurs de la peau, démangeaisons ;

· maux de têtes, fatigue, somnolence ;

· diminution de la formation de cellules sanguine avec une diminution du nombre de globules blancs et/ou globules rouges et/ou plaquettes.

Effets indésirables peu fréquents : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100

· inflammation de la gorge;

· inflammation des intestins, vomissements, inflammation du pancréas, selles de couleur noire ou à l’aspect « goudronneux », saignements et ulcères gastro-intestinaux ;

· augmentation de la sensibilité à la lumière, perte de cheveux, augmentation du nombre de nodosités rhumatismales, ulcère cutané, zona, inflammation des vaisseaux sanguins, éruption cutanée de type herpès, urticaire ;

· apparition d’un diabète;

· étourdissements, confusion, dépression ;

· baisse du taux de sérum albumine ;

· baisse du nombre de toutes les cellules sanguines et de plaquettes ;

· l'inflammation et ulcération de la vessie ou du vagin, réduction de la fonction rénale, miction perturbée ;

· des douleurs articulaires, des douleurs musculaires, diminution de la masse osseuse.

Effets indésirables rares : pouvant affecter jusqu’à une personne sur 1 000

· inflammation du tissu gingival ;

· accentuation de la pigmentation de la peau, acné, taches bleues sur la peau (ecchymoses, pétéchies) ;

· inflammation allergique des vaisseaux sanguins ;

· diminution du nombre d’anticorps dans le sang ;

· infection (y compris réactivation d’une infection chronique inactive), yeux rouges (conjonctivite) ;

· trouble de la vision ;

· inflammation du péricarde, accumulation de liquide dans le péricarde, altération du remplissage cardiaque en raison de la présence de liquide dans le sac autour du cœur ;

· hypotension artérielle ;

· formation de tissu cicatriciel dans les poumons (fibrose pulmonaire), essoufflement et asthme bronchique, accumulation de liquide autour des poumons ;

· sautes d’humeur (altérations de l’humeur) ;

· troubles électrolytiques ;

· fièvre, difficultés de cicatrisation.

Effets indésirables très rares : pouvant affecter jusqu’à une personne sur 10 000

· dilatation toxique aiguë du gros intestin (mégacôlon toxique) ;

· augmentation de la pigmentation des ongles, inflammation des cuticules (panaris aigu), infection profonde des follicules pileux (furonculose), élargissement visible de petits vaisseaux sanguins ;

· douleur, perte de force ou sensation d'engourdissement ou de picotement dans les bras et les jambes, changements de goût (goût métallique), convulsions, paralysie, méningisme ;

· baisse de la vision, affection oculaire non inflammatoire (rétinopathie) ;

· baisse de libido, impuissance, apparition de sein chez les hommes, formation de spermatozoïdes défectueux (oligospermie), troubles menstruels, pertes vaginales ;

· hypertrophie des ganglions lymphatiques (lymphome) ;

· syndrome lymphoprolifératif (augmentation excessive des globules blancs).

Effets indésirables de fréquence indéterminéee : la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles:

· augmentation du nombre de certains globules blancs ;

· saignements de nez ;

· présence de protéines dans les urines ;

· sensation de faiblesse ;

· lésion osseuse de la mâchoire (secondaire à une augmentation excessive des globules blancs).

L’injection sous cutanée de méthotrexate est généralement bien tolérée. Des réactions cutanées locales bénignes au niveau du site d’injection (comme des sensations de brulure, un gonflement, une décoloration de la peau, des démangeaisons, des douleurs) ont été observées mais régressant au cours du traitement.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient METHOTREXATE ACCORD 50 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie

· La substance active est le méthotrexate :

1 mL de solution injectable contient 50 mg de méthotrexate.

· Les autres composants sont :

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que METHOTREXATE ACCORD 50 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie et contenu de l’emballage extérieur

Ce médicament se présente sous forme de solution injectable en seringue préremplie. La solution est limpide de couleur jaune à brun.

Pour les présentations de 0,15 mL, 0,20 mL, 0,30 mL and 0,40 mL: boîtes de 1, 2, 4, 5, 6, 8, 10, 12 et 24 seringues préremplies avec une aiguille fixée couverte d’un bouchon rigide et d’un système de sécurité.

Pour les présentations de 0,25 mL, 0,35 mL, 0,45 mL, 0,55 mL et 0,60 mL: boîtes 1, 4, 5, 6, 8 et 12 seringues préremplies avec une aiguille fixée couverte d’un bouchon rigide et d’un système de sécurité.

Pour les présentations de 0,50 mL: boîtes de 1, 2, 4, 5, 6, 8, 10 et 12 seringues préremplies avec une aiguille fixée couverte d’un bouchon rigide et d’un système de sécurité.

Les seringues préremplies sont disponibles avec et sans blister. Des tampons imbibés d’alcool sont inclus dans les boîtes. Seules les boîtes contenant les seringues préremplies avec système de sécurité en conditionnement individuel sont munies d’un blister.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.