2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE

N’utilisez jamais Envarsus :

si vous êtes allergique au tacrolimus ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

si vous êtes allergique au sirolimus ou à tout autre antibiotique macrolide (par exemple, érythromycine, clarithromycine, josamycine).

Avertissements et précautions

Ce médicament contient la substance active tacrolimus, sous la forme d'une présentation à libération prolongée. Envarsus est pris une fois par jour et n'est pas interchangeable avec d'autres médicaments existants contenant du tacrolimus (à libération immédiate ou prolongée) sans modification de la dose.

Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Envarsus :

si vous avez ou avez eu des problèmes de foie ;

si vous avez des diarrhées depuis plus d’un jour ;

si vous prenez l’un des médicaments mentionnés dans la rubrique « Autres médicaments et Envarsus » ;

si vous présentez une altération de l’activité électrique de votre cœur appelée « allongement de l’intervalle QT ».

Prévenez immédiatement votre médecin si, au cours du traitement, vous ressentez :

des problèmes de vision tels qu’une vision trouble, des modifications de la perception des couleurs, des difficultés à voir les détails ou un rétrécissement de votre champ visuel ;

de fortes douleurs abdominales accompagnées ou non d’autres symptômes tels que des frissons, de la fièvre, des nausées ou des vomissements ;

une infection, entraînant des problèmes aux reins ou des symptômes neurologiques ;

des maux de tête, une altération de l’état mental, des crises convulsives et des troubles visuels;

une faiblesse, une modification de la couleur de la peau ou des yeux, des ecchymoses apparaissant facilement, une infection, une toux, une anémie.

Votre médecin pourrait devoir ajuster la dose d'Envarsus ou décidera d’arrêter le traitement par le tacrolimus.

Vous devez rester en contact régulier avec votre médecin. De temps en temps, votre médecin peut avoir besoin de pratiquer des tests sanguins, urinaires, cardiaques ou oculaires afin de déterminer la dose appropriée d’Envarsus.

Vous devez limiter votre exposition au soleil et aux rayons U.V. (ultra-violet) pendant que vous prenez Envarsus, parce que les immunosuppresseurs peuvent augmenter le risque de cancer cutané. Portez des vêtements protecteurs appropriés et utilisez un écran solaire à fort indice de protection.

Enfants et adolescents

L’utilisation d’Envarsus n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Autres médicaments et Envarsus

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance ou un produit à base de plantes.

Il n’est pas recommandé de prendre Envarsus avec de la ciclosporine (un autre médicament utilisé dans la prévention du rejet d’organes transplantés).

Les concentrations sanguines d’Envarsus peuvent être modifiées par les autres médicaments que vous prenez et Envarsus peut modifier les concentrations sanguines de ces autres médicaments, ce qui peut nécessiter une interruption de la prise, une augmentation ou une diminution de la dose d’Envarsus.

AVous devez notamment informer votre médecin si vous prenez ou si vous avez récemment pris l'un des médicaments ci-dessous :

des médicaments antifongiques et antibiotiques, en particulier les antibiotiques appelés macrolides, utilisés pour traiter des infections (par exemple kétoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole, clotrimazole, et isavuconazole, érythromycine, clarithromycine, josamycine, isoniazide et rifampicine) ;

des inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple ritonavir, nelfinavir, saquinavir), le médicament appelé cobicistat utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique ou « booster », et les comprimés combinés, utilisés pour traiter l'infection à VIH ;

des inhibiteurs de la protéase du VHC (par exemple télaprévir, bocéprévir et l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir), utilisés pour traiter l'hépatite C ;

du nilotinib et de l’imatinib (utilisés pour traiter certains cancers) ;

de l’acide mycophénolique, utilisé pour inhiber le système immunitaire afin de prévenir le rejet de greffe ;

des médicaments utilisés pour traiter les ulcères d’estomac et le reflux acide (par exemple oméprazole, lansoprazole ou cimétidine) ;

des antiémétiques, utilisés pour traiter les nausées et les vomissements (par exemple métoclopramide) ;

le cisapride ou l’antiacide hydroxyde de magnésium-aluminium, utilisés pour traiter les brûlures d’estomac ;

la pilule contraceptive ou d’autres traitements hormonaux contenant de l’éthinylestradiol, des traitements hormonaux contenant du danazol ;

des médicaments utilisés pour traiter l’hypertension ou les troubles cardiaques (par exemple nifédipine, nicardipine, diltiazem et vérapamil) ;

des antiarythmiques (par exemple amiodarone), utilisés pour contrôler l’arythmie (battements irréguliers du cœur) ;

des médicaments appelés « statines », utilisés pour traiter les taux élevés de cholestérol et de triglycérides ;

la phénytoïne ou le phénobarbital, utilisés pour traiter l’épilepsie ;

la prednisolone et méthylprednisolone, des substances de la classe des corticoïdes

utilisés pour traiter les inflammations ou pour déprimer le système immunitaire (par exemple dans le rejet du greffon) ;

la carbamazépine, utilisée pour prévenir et contrôler les crises convulsives ;

le métamizole, utilisé pour traiter la douleur et la forte fièvre ;

la néfazodone, utilisée pour traiter la dépression ;

des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Prévenez votre médecin si vous prenez ou si vous avez besoin de prendre de l’ibuprofène (utilisé pour traiter la fièvre, l’inflammation et la douleur), de l’amphotéricine B (utilisée pour traiter les infections fongiques), des antibiotiques (utilisés pour traiter les infections bactériennes, par exemple des aminoglycosides, de la vancomycine ou du clotrimazole) ou des antiviraux (utilisés pour traiter des infections virales, par exemple aciclovir). Ils peuvent aggraver des problèmes rénaux ou du système nerveux lorsqu’ils sont pris avec Envarsus.

Pendant votre traitement par Envarsus, votre médecin doit également savoir si vous prenez des suppléments potassiques ou certains diurétiques utilisés dans l’insuffisance cardiaque, l’hypertension et les maladies rénales (par exemple amiloride, triamtérène ou spironolactone), des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, par exemple ibuprofène) utilisés pour traiter la fièvre, l'inflammation et la douleur, des anticoagulants (fluidifiants sanguins) ou des médicaments oraux pour le diabète.

Si vous devez recevoir une vaccination, veuillez prévenir auparavant votre médecin.

Ce médicament avec des aliments et boissons

Évitez de consommer du pamplemousse (y compris sous forme de jus) pendant le traitement par Envarsus, parce que cet aliment peut modifier les concentrations sanguines.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Le tacrolimus passe dans le lait maternel. Vous ne devez donc pas allaiter pendant que vous prenez Envarsus.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ne pas conduire ou utiliser des outils ou machines si vous avez des vertiges ou en cas de somnolence ou si vous avez des difficultés à bien voir après la prise d’Envarsus. Ces effets sont plus fréquents si vous buvez également de l'alcool.

Ce médicament contient du lactose

Ce médicament contient du lactose (le sucre du lait).

•	Envarsus 0,75 mg comprimés :	41,7 mg
•	Envarsus 1 mg comprimés :	41,7 mg
•	Envarsus 4 mg comprimés :	104 mg

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

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4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES DE CE MEDICAMENT

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Le tacrolimus diminue le mécanisme de défense de votre organisme (système immunitaire), qui sera alors moins efficace pour combattre les infections. Vous pourriez donc être plus sensible aux infections pendant que vous prenez Envarsus.

Veuillez contacter votre médecin immédiatement si vous êtes victime d'effets sévères.

Des effets sévères peuvent se manifester, dont des réactions allergiques et anaphylactiques. Des tumeurs bénignes et malignes ont été observées après le traitement par Envarsus.

Les effets indésirables très fréquents (pouvant toucher plus de 1 personne sur 10) :

Augmentation du taux de sucre dans le sang, diabète sucré, augmentation du taux de potassium dans le sang

Insomnies

Tremblements, maux de tête

Hypertension

Anomalies des tests de la fonction hépatique

Diarrhées, nausées

Problèmes rénaux.

Les effets indésirables fréquents (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10) :

Diminution du nombre de cellules sanguines (plaquettes, globules rouges ou globules blancs), augmentation du nombre de globules blancs, modification du nombre de globules rouges (constatées dans les analyses sanguines)

Diminution du taux sanguin de magnésium, phosphate, potassium, calcium ou sodium, surcharge hydrique, augmentation du taux d’acide urique ou de lipides dans le sang, diminution de l’appétit, perte d’appétit, augmentation de l’acidité du sang, autres modifications des sels minéraux du sang (constatées dans les analyses sanguines)

Symptômes d’anxiété, confusion et désorientation, dépression, modifications de l’humeur, cauchemars, hallucinations, troubles mentaux

Convulsions, troubles de la conscience, fourmillements et engourdissement (parfois douloureux) dans les mains et les pieds, vertiges, difficultés à écrire, troubles du système nerveux

Vision trouble, augmentation de la sensibilité à la lumière, troubles oculaires

Bourdonnement dans les oreilles

Diminution du débit sanguin dans les vaisseaux du cœur, augmentation de la fréquence cardiaque

Saignements, obstruction partielle ou complète de vaisseaux sanguins, hypotension

Essoufflement, affections du tissu pulmonaire, accumulation de liquide autour des poumons, inflammation du pharynx, toux, symptômes de type grippal

Troubles gastriques tels qu’inflammation ou ulcère provoquant des douleurs abdominales ou de la diarrhée, saignements dans l’estomac, inflammation ou ulcère dans la bouche, accumulation de liquide dans l’abdomen, vomissements, douleurs abdominales, indigestion, constipation, flatulences, ballonnement, selles molles

Troubles des canaux biliaires, coloration jaune de la peau due à des problèmes hépatiques, atteinte du tissu hépatique et inflammation du foie

Démangeaisons, éruptions cutanées, perte de cheveux, acné, transpiration accrue

Douleurs dans les articulations, les membres ou le dos, crampes musculaires

Fonctionnement insuffisant des reins, diminution de la production d’urine, gêne ou douleur à la miction

Faiblesse générale, fièvre, accumulation de liquide dans le corps, douleur et gêne, augmentation de l’enzyme phosphatase alcaline dans le sang, prise de poids, altération de la perception de la température

Fonctionnement insuffisant de l’organe transplanté.

Les effets indésirables peu fréquents (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 100) :

Modifications de la coagulation, diminution du nombre de tous les types de cellules sanguines (constatées dans les analyses sanguines)

Déshydratation, impossibilité d'uriner

Comportement psychotique, tel que délires, hallucinations et confusion

Anomalies des résultats des analyses sanguines : diminution des taux de protéines ou de sucre, augmentation du taux de phosphate, augmentation de l’enzyme lactate déshydrogénase

Coma, hémorragie cérébrale, accident vasculaire cérébral, paralysie, troubles cérébraux, troubles de l’élocution et du langage, problèmes de mémoire

Opacité du cristallin, incapacité totale ou partielle à entendre

Battements cardiaques irréguliers, arrêt cardiaque, diminution des performances du cœur, affection du muscle cardiaque, augmentation du volume du muscle cardiaque, battements cardiaques plus puissants, anomalies à l’ECG, anomalies de la fréquence cardiaque et du pouls

Caillot sanguin dans une veine d’un membre, choc

Difficultés à respirer, troubles des voies respiratoires, asthme

Inflammation aiguë ou chronique du pancréas, inflammation de la muqueuse de la paroi interne de l’abdomen, occlusion intestinale, augmentation du taux de l’enzyme amylase dans le sang, reflux du contenu de l’estomac dans la gorge, évacuation gastrique retardée

Inflammation de la peau, sensation de brûlure au soleil

Troubles articulaires

Règles douloureuses et saignements menstruels anormaux

Défaillance multi-viscérale, syndrome de type grippal, augmentation de la sensibilité à la chaleur et au froid, sensation d’oppression dans la poitrine, sensation d’énervement et de ne pas être dans son état normal, perte de poids.

Les effets indésirables rares (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 1 000) :

Petits saignements cutanés dus à des caillots sanguins

Augmentation de la raideur musculaire

Cécité, surdité

Accumulation de liquide autour du cœur

Essoufflement aigu

Formation de kyste dans le pancréas, phase précédant une occlusion intestinale

Troubles de la circulation sanguine dans le foie

Maladie grave avec formation de vésicules sur la peau, dans la bouche, au niveau des yeux et des organes génitaux

Accroissement de la pilosité

Soif, chute, sensation d’oppression dans la poitrine, diminution de la mobilité, ulcère.

Les effets indésirables très rares (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10 000) :

Faiblesse musculaire

Troubles de l’audition

Anomalies à l'imagerie cardiaque

Insuffisance hépatique

Miction douloureuse avec du sang dans les urines

Augmentation du tissu adipeux.

Les effets indésirables dont la fréquence est indéterminée (fréquence inconnue) :

Cas d'érythroblastopénie (réduction très importante du nombre de globules rouges)

Agranulocytose (réduction très importante du nombre de globules blancs)

Anémie hémolytique (réduction du nombre de globules rouges due à une destruction anormale)

Anomalie du nerf optique (neuropathie optique).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

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6. CONTENU DE L'EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Que contient Envarsus

La substance active est le tacrolimus.

>Envarsus 0,75 mg comprimés à libération prolongée

Chaque comprimé à libération prolongée contient 0,75 mg de tacrolimus (sous forme de monohydrate).

Envarsus 1 mg comprimés à libération prolongée

Chaque comprimé à libération prolongée contient 1,0 mg de tacrolimus (sous forme de monohydrate).

Envarsus 4 mg comprimés à libération prolongée

Chaque comprimé à libération prolongée contient 4,0 mg de tacrolimus (sous forme de monohydrate).

Les autres composants sont l'hypromellose, le lactose monohydraté, le macrogol 6000, le poloxamère 188, le stéarate de magnésium, l'acide tartrique (E334), l'hydroxytoluène butylé (E321) et le diméthicone 350.

Comment se présente Envarsus et contenu de l'emballage extérieur

- Envarsus 0,75 mg comprimés à libération prolongée sont des comprimés non enrobés ovales de couleur blanche à blanc cassé, marqué avec les mentions « 0.75 » sur une face et « TCS » sur l'autre face.

- Envarsus 1 mg comprimés à libération prolongée sont des comprimés non enrobés ovales de couleur blanche à blanc cassé, marqué avec les mentions « 1 » sur une face et « TCS » sur l'autre face.

- Envarsus 4 mg comprimés à libération prolongée sont des comprimés non enrobés ovales de couleur blanche à blanc cassé, marqué avec les mentions « 4 » sur une face et « TCS » sur l'autre face.

Envarsus est conditionné sous plaquettes en PVC contenant 10 comprimés. Les plaquettes sont emballées par trois dans un suremballage en aluminium protecteur contenant un dessiccant. Ce produit est disponible en boîtes de 30, 60 et 90 comprimés à libération prolongée.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.